Citronprotokollet™ är ett pulver innehållande tre delar som samverkar. Från början var dessa tre delar separata produkter som man kunde använda i olika kombinationer men ganska snabbt märkte vi att de som tog alla tre fick bäst effekt. Eftersom effekt är vår högsta prioritet så var det självklart att göra de tre produkterna till en, vilket alltså är produkten som heter Citronprotokollet™. Utöver att vi ökar chansen att du ska bli nöjd med produkten genom att använda alla tre delarna samtidigt så blir det också lättare att dosera. De tre delarna finns dock fortfarande att köpa separat men de går inte längre under namnet Citronprotokollet™.
Här kan du läsa om de tre delarna:
D-mannos & taurin (Symbios™)
Den här kombinationen av ämnen togs fram med lite extra fokus på tarmarna men inte uteslutande för den påverkar hela kroppen. För tarmen hjälper Symbios till att skapa balans och det sker genom att dels främja något som kallas NLRP6/IL-18/AMP-axeln. AMP står för antimikrobiella peptider (AMP) och tillverkas främst av epitelceller och panethceller i tarmen. AMP har flera roller:
Dödar och kontrollerar mikroorganismer
AMP kan döda bakterier, virus, svampar och vissa parasiter genom att bryta ned deras cellmembran, störa deras metabolism och/eller störa DNA/RNA-syntes. Exempel på antimikrobiella peptider är alfa- och betadefensiner, cathelicidiner och REG3G.
2. Upprätthåller tarmens mikrobiella balans
AMP hjälper till att hålla patogener borta utan att skada den normala nyttiga tarmfloran och är med och formar sammansättningen i mikrobiomet.
3. Skyddar tarmbarriären
AMP produceras i anslutning till tarmslemhinnan och förhindrar att bakterier tränger igenom barriären. AMP är också till hjälp för att reparera skadad vävnad, främja tarmens skyddande slemskikt och produktion av tight junction-proteiner.
4. Immunmodulering
AMP kan fungera som signalmolekyler som rekryterar immunceller men reglerar också inflammationsnivån.
Om AMP-produktionen störs kan det leda till
* ökad bakteriell överväxt, t ex vid Crohn's har man sett minskad produktion av alfa-defensin.
* läckande tarm och kronisk inflammation
* förändrat mikrobiom vilket kan bidra till t ex autoimmuna eller metabola sjukdomar.
Vi är lite extra intresserade av läckande tarm eftersom det kan bidra till kronisk inflammation. En läckande tarm innebär att tarmbarriären permeabilitet (genomsläpplihet) ökar så att den kan släppa igenom bakteriella toxiner (LPS/endotoxin exempelvis) och andra TLR4 och TLR9 agonister, histamin och bakteriella metaboliter. Dessa ämnen kan komma passera tarmbarriären om den läcker och bidrar då till att aktivera immunceller vilket i sin tur kan bidra till låggradig systemisk inflammation. Det här är anledningen till att många med tarmproblem också har andra problem.
Men som sagt, Symbios börjar bara sin resa i tarmen. De verksamma beståndsdelarna bidrar dels till en ökning av haloaminer som hämmar NF-kB (masterreglerande transkriptionsfaktor för inflammation) och aktiverar NRF2 som reglerar intracellulära antioxidanter (katalas, superoxiddismutas, glutation) och dels hämmar de glykolysen. Glykolysen är en metabol väg som aktiverade celler använder för att metabolisera socker. Hämmar man den så sätter man rejäla käppar i hjulet för inflammation. Tillför man dessutom alfa-ketoglutarat (se nedan) så förstärker vi effekten. Symbios påverkar i princip alla immunceller, lugnar dem när de är överaktiva men i vår utveckling la vi lite extra fokus på neutrofiler.
Alfa-ketoglutarat (Akoge™)
Akoge är mer eller mindre en hörnsten i Citronprotokollet™. Det är ett kosttillskott som vi i princip rekommenderar till alla och det är en fördel att ta det under lång tid. Det är också ett kosttillskott som du kan gå över till efter att du använt Citronprotokollet™ och känner dig redo att trappa ned.
Alfa-ketoglutarat bildas i alla kroppens celler och deltar under normala omständigheter till energiproduktion i mitokondrierna. Man har visat att mängden alfa-ketoglutarat sjunker med stigande ålder och forskning på möss har visat att om man fyller på med detta ämne så lever mössen längre och håller sig friskare och fräschare upp i högre ålder.
De positiva effekterna av alfa-ketoglutarat kommer vanligen inte genom att det ökar energiproduktionen utan det handlar om att det fungerar som en spårväxlare vid inflammation. När en cell aktiveras uppregleras glykolysen (som vi hämmar med Symbios) och mitokondriernas funktion blir samtidigt förändrad vilket leder till att det bildas mer av vissa ämnen i förhållande till alfa-ketoglutarat. Detta förändrade förhållande spelar en viktig roll för epigenetisk reglering och man kan då säga att alfa-ketoglutarat styr vilket 'spår' cellen ska gå in på, inflammation eller inte. Om man ökar mängden alfa-ketoglutarat i cellen motverkar man den epigenetiska reglering som cellen vill ha vid inflammation. Till exempel har man visat i studier att mängden alfa-ketoglutarat avgör om makrofager blir pro-inflammatoriska (M1) eller anti-inflammatoriska (M2) men det gäller även andra immunceller.
Resveratrol-kopparkomplex (RCU Detox™)
RCU Detox riktar in sig på det som kallas cell-fritt DNA (cfDNA). Det är DNA som till exempel frigörs när celler dör och det dör några miljarder celler varje dag. Normalt kan kroppen själv bryta ned cfDNA och det sker genom att immunceller frisätter ett enzym som heter DNas-1. Vid inflammation kan eller snarare är denna förmåga nedsatt, antingen på grund av det bildas mer cfDNA än vad som kan brytas ned eller att förmågan att bryta ned minskas. Vid vissa åkommor har man visat att enzymet kan vara muterat, dvs inte fungera normalt. cfDNA klassas som ett skade-associerat molekylärt mönster och aktiverar immunceller via specifika DNA-sensorer som känner av både kroppseget cfDNA och främmande DNA från bakterier och virus.
cfDNA kommer inte bara från vanliga celler som dör hela tiden i kroppen utan det kan komma även från immunceller, till exempel från det som kallas neutrofila extracellulära fällor. Det är ett bra exempel på hur en immuncell aktiveras, frigör cfDNA och driver på fortsatt inflammation genom att aktivera andra celler, det blir en inflammatorisk loop. När cfDNA frigörs ökar även presentation av det som kallas själv- eller autoantigener och på så sätt minskar dessa processer självtoleransen där immunförsvaret inte så skillnad på kroppsegen ("själv") och främmande. Det är grund för utvecklandet av autoimmunitet.
RCU Detox bygger på resveratrol som finns i vindruvor och näringsämnet koppar. I en viss mängd och proportion har forskning visat att detta hjälper till att bryta ned cfDNA ungefär lika effektivt som DNas-1 vilket är ett kroppseget enzym (finns även som läkemedel). Problemet med det kroppsegna enzymet är att det inte tycks tillverkas tillräckliga mängder vid kronisk inflammation och då kan andelen cfDNA öka vilket borgar för mer inflammation (mer aktiverade immunceller).
Mängden koppar per dagsdos är 0.00056mg så det är ytterst små mängder. Tar man för mer, minskar effekten.
FORSKNING
SYMBIOS:
1. Xiao P, Hu Z, Lang J, et al. Mannose metabolism normalizes gut homeostasis by blocking the TNF-α-mediated proinflammatory circuit. Cell Mol Immunol. 2023;20(2):119-130. doi:10.1038/s41423-022-00955-
2. Zhang H, Zhao X, Gao Y, et al. D-Mannose promotes recovery from experimental colitis by inducing AMPK phosphorylation to stimulate epithelial repair. Food Funct. 2024;15(2):625-646. Published 2024 Jan 22. doi:10.1039/d3fo03146b
3. Dong L, Xie J, Wang Y, et al. Mannose ameliorates experimental colitis by protecting intestinal barrier integrity. Nat Commun. 2022;13(1):4804. Published 2022 Aug 16. doi:10.1038/s41467-022-32505-8
4. Wen C, Guo Q, Wang W, et al. Taurine Alleviates Intestinal Injury by Mediating Tight Junction Barriers in Diquat-Challenged Piglet Models. Front Physiol. 2020;11:449. Published 2020 May 28. doi:10.3389/fphys.2020.00449
5. Ahmadi S, Wang S, Nagpal R, et al. A human-origin probiotic cocktail ameliorates aging-related leaky gut and inflammation via modulating the microbiota/taurine/tight junction axis. JCI Insight. 2020;5(9):e132055. Published 2020 May 7. doi:10.1172/jci.insight.132055
6. Ma YD, Lv QF, Zhao DD, et al. Intervention Effect of Taurine on LPS-Induced Intestinal Mechanical Barrier Injury in Piglets. Adv Exp Med Biol. 2022;1370:73-80. doi:10.1007/978-3-030-93337-1_7
7. Qian W, Li M, Yu L, Tian F, Zhao J, Zhai Q. Effects of Taurine on Gut Microbiota Homeostasis: An Evaluation Based on Two Models of Gut Dysbiosis. Biomedicines. 2023;11(4):1048. Published 2023 Mar 29. doi:10.3390/biomedicines11041048
8. Wang H, Teng X, Abboud G, Li W, Ye S, Morel L. D-mannose ameliorates autoimmune phenotypes in mouse models of lupus. BMC Immunol. 2021;22(1):1. Published 2021 Jan 5. doi:10.1186/s12865-020-00392-7
9. Wang J, Jalali Motlagh N, Wang C, et al. d-mannose suppresses oxidative response and blocks phagocytosis in experimental neuroinflammation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118(44):e2107663118. doi:10.1073/pnas.2107663118
10. Zhou J, Lu Y, Wu W, Feng Y. Taurine promotes the production of CD4+CD25+FOXP3+ Treg cells through regulating IL-35/STAT1 pathway in a mouse allergic rhinitis model. Allergy Asthma Clin Immunol. 2021;17(1):59. Published 2021 Jun 19. doi:10.1186/s13223-021-00562-1
11. Chen N, Zhao M, Guo Y, et al. D-mannose is a rapid inducer of ACSS2 to trigger rapid and long-lasting antidepressant responses through augmenting BDNF and TPH2 levels. Transl Psychiatry. 2023;13(1):338. Published 2023 Nov 1. doi:10.1038/s41398-023-02636-7
12. Maleki V, Mahdavi R, Hajizadeh-Sharafabad F, Alizadeh M. The effects of taurine supplementation on oxidative stress indices and inflammation biomarkers in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetol Metab Syndr. 2020;12:9. Published 2020 Jan 29. doi:10.1186/s13098-020-0518-7
13. Larabi AB, Masson HLP, Bäumler AJ. Bile acids as modulators of gut microbiota composition and function. Gut Microbes. 2023;15(1):2172671. doi:10.1080/19490976.2023.2172671
14. Qian W, Li M, Yu L, Tian F, Zhao J, Zhai Q. Effects of Taurine on Gut Microbiota Homeostasis: An Evaluation Based on Two Models of Gut Dysbiosis. Biomedicines. 2023;11(4):1048. Published 2023 Mar 29. doi:10.3390/biomedicines11041048
15. Lin EY, Lai HJ, Cheng YK, et al. Neutrophil Extracellular Traps Impair Intestinal Barrier Function during Experimental Colitis. Biomedicines. 2020;8(8):275. Published 2020 Aug 5. doi:10.3390/biomedicines8080275
16. Ma Y, Zhang Y, Li R, et al. Mechanism of taurine reducing inflammation and organ injury in sepsis mice. Cell Immunol. 2022;375:104503. doi:10.1016/j.cellimm.2022.104503
17. Levy M, Thaiss CA, Zeevi D, et al. Microbiota-Modulated Metabolites Shape the Intestinal Microenvironment by Regulating NLRP6 Inflammasome Signaling. Cell. 2015;163(6):1428-1443. doi:10.1016/j.cell.2015.10.048
AKOGE
1. Asadi Shahmirzadi A, Edgar D, Liao CY, et al. Alpha-Ketoglutarate, an Endogenous Metabolite, Extends Lifespan and Compresses Morbidity in Aging Mice. Cell Metab. 2020;32(3):447-456.e6. doi:10.1016/j.cmet.2020.08.004
2. Naeini SH, Mavaddatiyan L, Kalkhoran ZR, Taherkhani S, Talkhabi M. Alpha-ketoglutarate as a potent regulator for lifespan and healthspan: Evidences and perspectives. Exp Gerontol. 2023;175:112154. doi:10.1016/j.exger.2023.112154
3. Milanović M, Bekić M, Đokić J, Vučević D, Čolić M, Tomić S. Exogenous α-ketoglutarate Modulates Redox Metabolism and Functions of Human Dendritic Cells, Altering Their Capacity to Polarise T Cell Response. Int J Biol Sci. 2024;20(3):1064-1087. Published 2024 Jan 20. doi:10.7150/ijbs.91109
4. Shrimali NM, Agarwal S, Kaur S, et al. α-Ketoglutarate Inhibits Thrombosis and Inflammation by Prolyl Hydroxylase-2 Mediated Inactivation of Phospho-Akt. EBioMedicine. 2021;73:103672. doi:10.1016/j.ebiom.2021.103672
5. Bravo Iniguez A, Tian Q, Du M, Zhu MJ. Alpha-Ketoglutarate Promotes Goblet Cell Differentiation and Alters Urea Cycle Metabolites in DSS-Induced Colitis Mice. Nutrients. 2022;14(6):1148. Published 2022 Mar 9. doi:10.3390/nu14061148
6. Si X, Song Z, Liu N, Jia H, Liu H, Wu Z. α-Ketoglutarate Restores Intestinal Barrier Function through Promoting Intestinal Stem Cells-Mediated Epithelial Regeneration in Colitis. J Agric Food Chem. 2022;70(43):13882-13892. doi:10.1021/acs.jafc.2c04641
7. Agarwal S, Kaur S, Asuru TR, et al. Dietary alpha-ketoglutarate inhibits SARS CoV-2 infection and rescues inflamed lungs to restore O2 saturation by inhibiting pAkt. Clin Transl Med. 2022;12(9):e1041. doi:10.1002/ctm2.1041
8. Tran TQ, Hanse EA, Habowski AN, et al. α-Ketoglutarate attenuates Wnt signaling and drives differentiation in colorectal cancer. Nat Cancer. 2020;1(3):345-358. doi:10.1038/s43018-020-0035-5
9. Bravo Iniguez A, Du M, Zhu MJ. α-Ketoglutarate for Preventing and Managing Intestinal Epithelial Dysfunction. Adv Nutr. 2024;15(4):100200. doi:10.1016/j.advnut.2024.100200
10. Liu PS, Wang H, Li X, et al. α-ketoglutarate orchestrates macrophage activation through metabolic and epigenetic reprogramming. Nat Immunol. 2017;18(9):985-994. doi:10.1038/ni.3796
RCU
1. Raghuram GV, Tripathy BK, Avadhani K, et al. Cell-free chromatin particles released from dying cells inflict mitochondrial damage and ROS production in living cells. Cell Death Discov. 2024;10(1):30. Published 2024 Jan 15. doi:10.1038/s41420-023-01728-z
2. Shabrish S, Pal K, Khare NK, et al. Cell-free chromatin particles released from dying cancer cells activate immune checkpoints in human lymphocytes: implications for cancer therapy. Front Immunol. 2024;14:1331491. Published 2024 Jan 11. doi:10.3389/fimmu.2023.1331491
3. Pilankar A, Singhavi H, Raghuram GV, et al. A pro-oxidant combination of resveratrol and copper down-regulates hallmarks of cancer and immune checkpoints in patients with advanced oral cancer: Results of an exploratory study (RESCU 004). Front Oncol. 2022;12:1000957. Published 2022 Sep 16. doi:10.3389/fonc.2022.1000957
4. Chaudhary S, Mittra I. Cell-free chromatin: A newly described mediator of systemic inflammation. J Biosci. 2019;44(2):32.
5. Mittra I, Khare NK, Raghuram GV, et al. Circulating nucleic acids damage DNA of healthy cells by integrating into their genomes. J Biosci. 2015;40(1):91-111. doi:10.1007/s12038-015-9508-6
6. Mittra I, Pal K, Pancholi N, et al. Prevention of chemotherapy toxicity by agents that neutralize or degrade cell-free chromatin. Ann Oncol. 2017;28(9):2119-2127. doi:10.1093/annonc/mdx318
7. Hashimoto T, Yoshida K, Hashiramoto A, Matsui K. Cell-Free DNA in Rheumatoid Arthritis. Int J Mol Sci. 2021;22(16):8941. Published 2021 Aug 19. doi:10.3390/ijms22168941
8. Peng Y, Wu Y, Chen S, et al. Circulating cell-free DNA correlate to disease activity and treatment response of patients with radiographic axial spondyloarthritis. Sci Rep. 2024;14(1):178. Published 2024 Jan 2. doi:10.1038/s41598-023-50543-0
9. Duvvuri B, Lood C. Cell-Free DNA as a Biomarker in Autoimmune Rheumatic Diseases. Front Immunol. 2019;10:502. Published 2019 Mar 19. doi:10.3389/fimmu.2019.00502
10. Mondelo-Macía P, Castro-Santos P, Castillo-García A, Muinelo-Romay L, Diaz-Peña R. Circulating Free DNA and Its Emerging Role in Autoimmune Diseases. J Pers Med. 2021;11(2):151. Published 2021 Feb 20. doi:10.3390/jpm11020151
11. Bandiwadekar, C., Naorem, L.D., Moiyadi, A.V. et al. Attenuation of malignant phenotype of glioblastoma following a short course of the pro-oxidant combination of Resveratrol and Copper. BJC Rep 3, 68 (2025). https://doi.org/10.1038/s44276-025-00177-8